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Mar 16, 2024

Asociación entre ciclina

BMC Infectious Diseases volumen 23, Número de artículo: 568 (2023) Citar este artículo Detalles de las métricas No hay duda sobre las complicaciones cardiovasculares de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Varios

BMC Infectious Diseases volumen 23, número de artículo: 568 (2023) Citar este artículo

Detalles de métricas

No hay dudas sobre las complicaciones cardiovasculares de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Varios estudios genéticos han demostrado una asociación entre variantes genéticas en una región del cromosoma 9p21 y en una región del cromosoma 16q22 con infarto de miocardio (IM) y fibrilación auricular (FA) acompañada de infarto cerebral (IC), respectivamente.

La susceptibilidad al IM y al IC en pacientes con polimorfismos CDKN2B-AS1 y ZFHX3, respectivamente, puede tener un efecto sobre la gravedad de la COVID-19. Nuestro objetivo fue investigar si existe una asociación entre el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2B antisentido RNA 1 (CDKN2B-AS1) rs1333049 y los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de la homeobox 3 del dedo de zinc (ZFHX3) rs2106261 y el grado de gravedad de COVID-19.

Este trabajo actual se llevó a cabo en 360 sujetos. Fueron clasificados en tres grupos: 90 casos graves de COVID-19, 90 casos moderados de COVID-19 y 180 controles sanos de la misma edad y sexo. Todos los sujetos se sometieron a genotipado de CDKN2B-AS1 (rs1333049) y ZFHX3 (rs2106261) mediante PCR en tiempo real.

La frecuencia de G/C en CDKN2B-AS1 (rs1333049) fue mayor en pacientes con COVID-19 grave y moderado que en los controles (71,1 % y 53,3 % frente a 37,8 %). La frecuencia del C/C de CDKN2B-AS1 (rs1333049) fue mayor en pacientes con COVID-19 moderado que en los controles (26,7 % frente a 13,3 %). No hubo diferencias significativas con respecto a la frecuencia del genotipo y la distribución alélica de ZFHX3 (rs2106261) entre pacientes con COVID-19 y controles sanos.

El polimorfismo del gen CDKN2B-AS1 (rs1333049) puede desempeñar un papel en la determinación del grado de gravedad de la COVID-19. Estudios adicionales sobre su efecto sobre las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) [no medidas en nuestro estudio] pueden arrojar luz sobre nuevas opciones de tratamiento para COVID-19.

Informes de revisión por pares

El coronavirus (CoV), que fue bien descrito en 1960, es una familia de virus de ARN con envoltura positiva que infectan a los vertebrados [1].

Los tres CoV conocidos que causan enfermedades graves: el coronavirus-1 relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-1) (la causa del SARS), el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) y el coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo. -2 (SARS-CoV-2): todos provienen de murciélagos [2].

El SARS-CoV-2 es el organismo causante del COVID-19 [3].

Los investigadores sugieren que existe un intermediario, un animal que es infectado por murciélagos y transmite el virus a los humanos. Se cree que son gatos de civeta que se venden en los mercados de animales vivos de China en (regiones administrativas especiales) SARS [4].

Una vez que el material genético del SARS-CoV-2 ingresa a la célula a través de la unión al receptor y luego la fusión de la membrana y la penetración en el núcleo para su replicación, el virus controla la familia de enzimas quinasas y actúa como interruptores que activan o desactivan las proteínas durante el proceso de fosforilación. El resultado es que se omite la maquinaria molecular del huésped para producir nuevas partículas virales [1].

Existen variaciones en el grado de gravedad de la COVID-19, que van desde la ausencia de síntomas y síntomas leves hasta el ingreso en una unidad de cuidados intermedios (UCIM) y el ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI) y ventilación mecánica [5].

Los pacientes con SARS-CoV-2 con enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), diabetes mellitus (DM), cánceres, enfermedades hepáticas, enfermedades renales u obesidad tienen riesgo de sufrir un desenlace grave en comparación con los pacientes sin dichas afecciones. 6], destacando principalmente el importante papel de las enfermedades cardiovasculares como factor de riesgo para el desarrollo de COVID-19 agudo grave o mortal [7, 8].

Sin embargo, se ha determinado que la enfermedad es grave en pacientes que no presentan los factores de riesgo mencionados anteriormente. Por lo tanto, nos gustaría revisar si los SNP en genes definidos podrían tener un impacto en el grado de gravedad de la enfermedad [9].

Varios estudios genéticos han demostrado una asociación entre el IM y variantes genéticas en una región del cromosoma 9p21 [10] y en una región del cromosoma 16q22 y AF y CI [11].

Estudios recientes de asociación de todo el genoma (GWAS) sobre la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) y el IM implicaron al cromosoma 9 en el locus p21.3 en el aumento de la susceptibilidad al IM [12].

El ARN antisentido 2B del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1 (CDKN2B-AS1) abarca aproximadamente 126,3 kb, se superpone con el inhibidor de la quinasa 2B dependiente de ciclina (CDKN2B) (p15) en el extremo 5', comprende 20 exones que son propensos al empalme alternativo y es Se ha informado que está relacionado con el riesgo de enfermedad coronaria, hipertensión (HTA) y accidente cerebrovascular [13].

Se planteó la hipótesis de que CDKN2B-AS1, que codifica un ARN antisentido largo y no codificante, estaba regulado positivamente en la aterosclerosis y puede modular la progresión de la placa aterosclerótica. Esto ocurre mediante la regulación negativa de CDKN2B a través del triplete de ARN-ADN con el promotor CDKN2B para transferir EZH2 reclutado por CDKN2B-AS1 (para la metilación de H3K27me3) al promotor del gen CDKN2B para que CTCF pueda unirse al promotor del gen CDKN2B; por lo tanto, CDKN2B-AS1, al inhibir el transporte inverso de colesterol de los macrófagos, puede promover la formación de placas ateroscleróticas [14].

CDKN2B codifica un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina que forma un complejo con CDK 4/6 (necesario para la progresión del ciclo celular) evitando la activación por ciclinas tipo D o por la quinasa activadora de CDK (CAK) [15].

Debido a que se sabe que los portadores del alelo de riesgo 9p21 tienen una expresión patológicamente reducida de los inhibidores de CDK, el tratamiento de las células primarias del músculo liso (SMC) con un inhibidor específico de CDK 4/6 evitó la regulación positiva de los marcadores de calcificación [16].

Las ciclinas y las CDK son los principales reguladores de la progresión del ciclo celular. Muchos virus, incluido el CoV, facilitan la replicación viral al regular la progresión del ciclo celular a través de complejos ciclina-CDK [17].

El estado crítico de COVID-19 se caracteriza por la infiltración de los pulmones con macrófagos y neutrófilos que causan daño alveolar pulmonar difuso, el equivalente histológico al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Los neutrófilos desarrollan las llamadas trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Sin embargo, la eliminación ineficaz y la desregulación de NETosis provocan efectos patológicos como la tromboinflamación. La inhibición de CDK4/6 bloquea la formación de NET de manera dosis-sensible [18]. La inhibición selectiva de NETosis es un tratamiento particularmente atractivo porque los inhibidores de CDK6 pueden prevenir la tormenta de citoquinas y, por lo tanto, el ingreso posterior a la UCI [18].

Esto se ve reforzado por el informe de Grinshpun et al. de que la terapia con inhibidores de CDK4/6 de una paciente con cáncer de mama detuvo la progresión de COVID-19. Al retirar el fármaco, apareció el espectro clásico completo de la enfermedad, incluida la desaturación de oxígeno que requirió ingreso en la UCI y ventilación mecánica [19].

En nuestro estudio, evaluamos la asociación de CDKN2B-AS1 (rs1333049) ubicado en el cromosoma 9p21 y ZFHX3 (rs2106261) ubicado en los SNP del cromosoma 16q22 con la gravedad de COVID-19.

Este estudio de casos y controles se llevó a cabo en los Departamentos de Bioquímica Médica, Biología Molecular y Anestesiología, Cuidados Intensivos y Manejo del Dolor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Menoufia, y todos los pacientes fueron reclutados de la UCI y la UCI del Hospital Universitario de Menofia. En este estudio se inscribieron noventa pacientes con COVID-19 grave, 90 pacientes con COVID-19 moderado y 180 controles sanos de la misma edad y sexo desde enero de 2022 hasta junio de 2022. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes del estudio y/o sus representantes legales. guardianes. El diseño del estudio fue aprobado por la junta de revisión de ética correspondiente, siguió los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Menofia (número IRB: 1/2022 BIO 40).

Los criterios de inclusión de los pacientes fueron los siguientes: (1) Edad entre 18 y 90 años. (2) Pacientes con antecedentes de HTA, DM, enfermedades cardiovasculares, ictus antiguo y EPOC. (3) El diagnóstico de COVID-19 se basó en signos y síntomas y se confirmó mediante un ensayo de PCR en tiempo real [20]. (4) Se reclutó a pacientes con COVID-19 grave y moderado de la UCI y la UCIM de acuerdo con la puntuación ABCD para la evaluación de la gravedad de la COVID-19 [21].

Los criterios de exclusión para los pacientes fueron los siguientes: (1) Pacientes con una enfermedad inflamatoria o autoinmune actual. (2) Pacientes con cirugía reciente, traumatismo o infarto. (3) Pacientes con antecedentes personales de cáncer. (4) Pacientes con antecedentes personales de enfermedades hepáticas o renales. (5) Pacientes embarazadas. (6) Infección previa por SARS-CoV-2 grave o moderada.

Se extrajeron nueve mililitros (ml) de sangre venosa mediante venopunción en condiciones completamente asépticas y se procesaron de la siguiente manera: se transfirieron 2 ml a tubos con EDTA para hemograma completo (CBC), y se transfirieron 2 ml a un tubo con tapa azul que contenía 3,2 %. citrato de sodio tamponado para el análisis del índice normalizado internacional (INR) y del porcentaje de concentración de protrombina (PC%), y se transfirieron 3 ml a un tubo simple, se dejaron coagular durante 15 minutos y se centrifugaron durante 10 minutos a 4000 rpm. El suero obtenido se almacenó a -80 °C hasta que se realizaron otras investigaciones de laboratorio. Los 2 ml restantes de sangre se colocaron en tubos que contenían EDTA para la extracción de ADN y el genotipado de los SNP CDKN2B-AS1 (rs1333049) y ZFHX3 (rs2106261) mediante el uso de la técnica de ensayo de discriminación alélica TaqMan.

El ADN se extrajo de sangre total mediante un kit de purificación de ADN genómico GeneJET (Thermo Scientific, Lituania, n.º de catálogo K0721) siguiendo el protocolo del fabricante. La concentración, calidad y pureza del ADN se evaluaron utilizando un nanofotómetro N-60 (Implen, Alemania).

Los polimorfismos de los genes CDKN2B-AS1 (rs1333049) y ZFHX3 (rs2106261) se genotiparon mediante un ensayo de discriminación alélica mediante PCR en tiempo real utilizando una sonda TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, EE. UU.). Thermo Fisher Scientific suministró Master Mix II (2x), cebadores y sondas. La secuencia de la sonda se marcó con tintes fluorescentes [VIC/FAM]. Las secuencias de los cebadores específicos fueron las siguientes: CDKN2B-AS1 (rs1333049) [10]: cebador directo: 5´CATACTAACCATATGATCAACAGTT 3´ y cebador inverso: 5´AAAAGCAGCCACTCGCAGAGGTAAG 3´. ZFHX3 (rs2106261) [22]: cebador directo: 5´ CGCGCCGAGGCCAACCATCCATTAAAATATCCAA 3´ y cebador inverso 5´ ATGACGTGGCAGACTCAACCATCCATTAAAATATCCAAG 3´. Luego, se agregaron 12,5 µl de mezcla maestra a 1,25 µl de mezcla de cebador/sonda y 6,25 µl de agua libre de ADNasa. Se aplicaron cinco microlitros de extracto de ADN genómico para cada muestra y 5 µl de agua libre de ADNasa para la reacción de control negativo. Las condiciones de los ciclos se ajustaron de la siguiente manera: la desnaturalización inicial se realizó a 95 °C durante 10 min, seguida de 50 ciclos de desnaturalización a 95 °C durante 15 s y 60 °C durante 1 min para el recocido y la extensión. El análisis de los datos se completó mediante un instrumento de PCR en tiempo real, Applied Biosystems®7500, versión de software 2.0.1.

El análisis se realizó utilizando la versión 20.0 del paquete de software IBM SPSS (Armonk, NY: IBM Corp). Los datos cualitativos se describieron mediante números y porcentajes. Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para verificar la normalidad de la distribución. Los datos cuantitativos se describieron mediante rango (mínimo y máximo), media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico (RIQ). Usamos la prueba de chi-cuadrado para variables categóricas para comparar diferentes grupos y la corrección exacta de Fisher o Monte Carlo para chi-cuadrado cuando más del 20% de las celdas tenían un recuento esperado menor que 5. Usamos la prueba t de Student para variables cuantitativas con distribución normal. variables para comparar los dos grupos estudiados. Utilizamos la prueba F (ANOVA) para variables cuantitativas distribuidas normalmente para comparar más de dos grupos y la prueba post hoc (Tukey) para comparaciones por pares. Se utilizó la prueba de Mann-Whitney para variables cuantitativas con distribución anormal para comparar los dos grupos estudiados. Utilizamos la prueba de Kruskal-Wallis para variables cuantitativas distribuidas anormalmente para comparar más de dos grupos, y la prueba post hoc (prueba de Dunn para comparaciones múltiples) se utilizó para comparaciones por pares entre cada par de grupos. Se exploró la población de la muestra estudiada para encontrar su equilibrio con la ecuación de Hardy-Weinberg. Se consideró estadísticamente significativo un valor de AP ≤ 0,05.

Hubo una diferencia significativa entre los casos de COVID-19 graves y moderados con respecto a la edad (P1 <0,001), pero hubo una diferencia no significativa entre los casos de COVID-19 graves y los controles sanos (P2 = 0,056) o entre los casos de COVID-19 moderados y los sanos. controles (P3 = 0,115). Hubo una diferencia no significativa entre los pacientes con COVID-19 y los controles sanos según el sexo (P = 0,108), y los individuos de control se eligieron según la edad y el sexo. Para los pacientes con COVID-19 grave y moderado, la edad media de los pacientes con COVID-19 grave fue 65,46 ± 7,01 y la de los pacientes con COVID-19 moderado fue 58,18 ± 17,36. El género masculino en los casos graves de COVID-19 fue del 37,8% versus el género femenino del 62,2%, y el género masculino en los casos moderados de COVID-19 fue del 53,3% versus el género femenino del 46,7%. El género masculino en los individuos de control fue del 44,4% versus el género femenino del 55,6% con una edad media de 61,56 ± 13,02. Hubo una diferencia significativa entre pacientes con COVID-19 y controles sanos según la vacunación, con predominio en el grupo control (Tabla 1).

Hubo un aumento significativo en los recuentos de leucocitos en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles (P2 <0,001, P3 <0,001). Hubo una disminución significativa en el recuento de plaquetas en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles y en pacientes con COVID-19 grave en comparación con pacientes con COVID-19 moderado (P1 = 0,03, P2 <0,001, P3 <0,001). Hubo una disminución significativa de HB en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles y en pacientes con COVID-19 grave en comparación con pacientes con COVID-19 moderado (P <0,001 cada uno).

Con respecto a las pruebas de función hepática, hubo un aumento significativo en SGOT en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles (P2 <0,001, P3 <0,001), mientras que hubo un aumento significativo en SGPT en pacientes con COVID-19 moderado en comparación con pacientes graves Pacientes con COVID-19 (P1 = 0,011).

Con respecto a las pruebas de función renal, hubo un aumento significativo del BUN en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles (P2 <0,001, P3 <0,001) y en pacientes con COVID-19 grave en comparación con pacientes con COVID-19 moderado (P1 = 0,019 ). Hubo un aumento significativo de la creatinina en pacientes con COVID-19 grave en comparación con pacientes con COVID-19 moderado (P1 <0,001) y controles (P2 <0,001). Hubo una disminución significativa en los niveles de Na+ en pacientes con COVID-19 moderado en comparación con pacientes con COVID-19 grave (P1 <0,001) y un aumento significativo en los niveles de K+ en pacientes con COVID-19 grave en comparación con los controles (P2 <0,001).

En cuanto al perfil lipídico, hubo un aumento significativo de TG (P2 < 0,001, P3 = 0,001) y una disminución significativa del colesterol total, HDL y LDL (P2 < 0,001, P3 < 0,001 cada uno) en pacientes con COVID-19 grave y moderado. en comparación con los controles.

Hubo una disminución significativa en el% de PC en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles y en pacientes con COVID-19 grave en comparación con pacientes con COVID-19 moderado (P <0,001) y un aumento significativo en el INR en pacientes con COVID-19 grave y moderado 19 pacientes en comparación con los controles (P2 <0,001, P3 <0,001).

Finalmente, hubo un aumento significativo de la PCR, ferritina y dímero D en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles (P2 <0,001, P3 <0,001) y un aumento significativo de la PCR (P1 = 0,044) y ferritina (P1 = 0,03) en pacientes con COVID-19 grave en comparación con pacientes con COVID-19 moderado (Tabla 1).

Hubo una diferencia significativa con respecto a la frecuencia del genotipo y la distribución alélica de CDKN2B-AS1 (rs1333049) entre pacientes con COVID-19 y controles sanos (P <0,001). La frecuencia del genotipo GC fue significativamente mayor en los casos graves de COVID-19 (71,1%) y moderados (53,3%) que en los controles sanos (37,8%), y la frecuencia del genotipo CC fue significativamente mayor en los casos moderados. Casos de COVID-19 (26,7%) que en controles sanos (13,3%). No hubo diferencias significativas con respecto a la frecuencia del genotipo (MCp = 0,253) y la distribución alélica (P = 0,319) de ZFHX3 (rs2106261) entre pacientes con COVID-19 y controles sanos (Tabla 2).

En la Fig. 1 se muestra un gráfico de discriminación alélica de CDKN2B-AS1 (rs1333049) y ZFHX3 (rs2106261) en pacientes con COVID-19.

Gráfico de discriminación alélica de CDKN2B-AS1 (rs1333049) y ZFHX3 (rs2106261) en pacientes con COVID-19

Con respecto a CDKN2B-AS1 (rs1333049), se observó una prevalencia significativamente mayor del genotipo (GC) y el alelo variante (C) en pacientes con COVID-19 grave y pacientes con COVID-19 moderado en comparación con el grupo de control bajo el grupo dominante codominante. 1 y modos de herencia sobredominantes y en pacientes con COVID-19 grave en comparación con pacientes con COVID-19 moderado bajo el modo de herencia sobredominante. La prevalencia significativamente mayor del genotipo (CC) en pacientes con COVID-19 moderado en comparación con el grupo de control se observó en los modos de herencia recesivo y codominante-2 y en pacientes con COVID-19 grave en el modo de herencia codominante-2. Con respecto a ZFHX3 (rs2106261), hubo una diferencia no significativa entre los tres grupos estudiados según los modos de herencia dominante, recesivo, codominante-1, codominante-2 y sobredominante (Tabla 3).

Con respecto a la relación de la distribución del genotipo CDKN2B-AS1 (rs1333049) en pacientes graves con COVID-19, hubo una asociación significativa de leucocitos más bajos (P <0,001), recuento de plaquetas más bajo (P <0,001), HDL más bajo (P = 0,027) y mayor nivel de ferritina (P <0,001) en los genotipos G/C y C/C en comparación con el genotipo G/G. También hubo una asociación significativa con un mayor dímero D (P = 0,016) en el genotipo G/C. No hubo asociación significativa con respecto a otros parámetros (Tabla 4).

Con respecto a la relación de la distribución del genotipo CDKN2B-AS1 (rs1333049) en pacientes con COVID-19 moderado, hubo una asociación significativa con un recuento de plaquetas más bajo (P <0,001), una Hb más baja (P = 0,012), una PCR más alta (P = 0,048) y mayor ferritina (P = 0,019) en los genotipos G/C y C/C en comparación con el genotipo G/G. Hubo una asociación significativa de un % de PC más bajo (P < 0,001) y un INR prolongado (P < 0,001) en el genotipo G/C, mientras que no hubo una asociación significativa con respecto a otros parámetros (Tabla 5).

Hubo una asociación significativa de creatinina más alta (P = 0,024), LDL más baja (P = 0,015) y una mayor incidencia de muerte (P = 0,032) en el genotipo C/T en comparación con el genotipo C/C, mientras que no hubo asociación significativa respecto a otros parámetros (Tabla 6).

A medida que la pandemia de COVID-19 crea una crisis mundial de morbilidad y mortalidad abrumadoras [23], es imperativo y urgente proporcionar información sobre la asociación entre los factores genéticos del huésped y los resultados clínicos.

Nuestro estudio reveló que la frecuencia del genotipo G/C con respecto a CDKN2B-AS1 (rs1333049) fue significativamente mayor en pacientes con COVID-19 grave y moderado que en el grupo de control, y la frecuencia del genotipo C/C fue significativamente mayor en pacientes moderados. Pacientes con COVID-19 que en el grupo de control. Esto puede explicar la capacidad de los coronavirus para replicarse eficientemente y causar COVID-19 grave en pacientes con este SNP.

Estos resultados están de acuerdo con el importante papel de las comorbilidades, principalmente las enfermedades cardiovasculares, como factor de riesgo para el desarrollo de COVID-19 agudo grave o mortal [7, 8]. Estos resultados están de acuerdo con Yahia et al. [10], quienes demostraron que la frecuencia de los genotipos G/C y C/C de CDKN2B-AS1 (rs1333049) era mayor en pacientes con IM agudo que en los controles (54% frente a 36% y 36% frente a 18%, respectivamente, P < 0,001), mientras que los controles mostraron una mayor frecuencia del genotipo G/G (46% vs. 10%, P < 0,001). Además, Kaur et al. [13] afirmaron que el genotipo G/C tenía una alta prevalencia entre los pacientes con IM agudo en comparación con los controles (62,8% frente a 34,0%, P = 0,002), mientras que el genotipo G/G tenía una frecuencia mayor en los controles que en los casos ( 16,8% frente a 4,0%).

En nuestro estudio, hubo un aumento significativo en los recuentos de leucocitos en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles. Según Palladino [24], los leucocitos y neutrófilos eran significativamente mayores en pacientes con COVID-19 grave que en pacientes no graves. Además, junto con la progresión de la COVID-19, tanto los leucocitos como los neutrófilos aumentaron en los grupos graves [25]. Según Zhu et al. [26], los pacientes con recuentos de glóbulos blancos más altos tenían un alto riesgo de muerte.

Descubrimos que hubo una disminución significativa en el recuento de plaquetas en pacientes con COVID-19 grave en comparación con pacientes y controles con COVID-19 moderado. Lippi et al. [27] correlacionaron que una disminución en el recuento de plaquetas se asociaba con una COVID-19 más grave y una mayor mortalidad. De hecho, la mayoría de los pacientes trombocitopénicos tienen parámetros de coagulación alterados con altas concentraciones de dímero D, lo que confirma la teoría de desencadenar la coagulación intravascular [28].

Nuestro estudio reveló que hubo una disminución significativa de HB en pacientes con COVID-19 grave en comparación con pacientes y controles con COVID-19 moderado. En consecuencia, Wang et al. [29] demostraron una reducción en la concentración de hemoglobina en el 19% de los pacientes ingresados ​​en el hospital, mientras que Huang et al. [30] demostraron concentraciones reducidas de hemoglobina en el 38% de los pacientes hospitalizados.

Con respecto a las pruebas de función hepática, encontramos que hubo un aumento significativo de SGOT en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles sin un aumento significativo de SGPT. El aumento significativo de SGOT sin afectar SGPT puede indicar complicaciones cardíacas. Esto es consistente con Pazgan-Simon et al. [31], quienes postularon que parece que la lesión hepática en pacientes con COVID-19 sin enfermedad hepática subyacente no se asociaba con un mayor riesgo de mortalidad y que la lesión hepática secundaria a COVID-19 era leve.

Con respecto a las pruebas de función renal, encontramos que hubo un aumento significativo en los niveles de BUN y creatinina en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles y en BUN en pacientes con COVID-19 grave en comparación con pacientes con COVID-19 moderado. Esto coincidió con Liu et al. [32], quienes encontraron que la prevalencia de BUN elevado y creatinina sérica era de 6,29% y 5,22%, respectivamente, en el momento del ingreso, y los niveles basales elevados de BUN y creatinina sérica se asociaban con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas. Además, encontramos un aumento en los niveles de K+ en pacientes graves con COVID-19 en comparación con los controles. Estos resultados están de acuerdo con Amin et al. [33], quienes postularon que los pacientes hiperpotasémicos tenían más probabilidades de ser mayores y que los pacientes hiperpotasémicos tenían más probabilidades de tener antecedentes de DM, IM y EPOC que los pacientes no hiperpotasémicos. Además, encontramos una disminución en los niveles de Na+ en pacientes con COVID-19 moderado en comparación con pacientes con COVID-19 grave. Esto coincide con Islam et al. [34], quienes postularon que los pacientes con COVID-19 moderado tenían 2,15 (1,04-4,5) veces más probabilidades de sufrir hiponatremia.

En cuanto al perfil lipídico, encontramos que hubo un aumento significativo de TG y una disminución significativa del colesterol total, HDL y LDL en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles. Además, hubo una asociación significativa de LDL más bajo en pacientes con COVID-19 grave con respecto a la distribución del genotipo C/T de ZFHX3 (rs210626) y HDL más bajo en pacientes con COVID-19 grave con respecto a los genotipos G/C y C/C de CDKN2B. -Distribución del genotipo AS1 (rs1333049). Esto está de acuerdo con un metanálisis de diecinueve estudios y veintidós estudios que afirmaron que los niveles reducidos de colesterol total, LDL y HDL se asociaron con la gravedad y la mortalidad en pacientes con COVID-19 [35, 36]. Los niveles séricos de triglicéridos en pacientes con COVID-19 fueron variables, y se informaron niveles elevados de triglicéridos séricos en pacientes con COVID-19 leve o grave, pero no en pacientes con enfermedad crítica (shock séptico e insuficiencia respiratoria o multiorgánica) [37].

Nuestro estudio encontró que hubo una disminución significativa en el% de PC y un aumento significativo en el INR en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles y en el% de PC en pacientes con COVID-19 grave en comparación con los pacientes con COVID-19 moderado. Además, hubo una asociación significativa entre un % de PC más bajo y un INR prolongado en el genotipo G/C con respecto a la distribución del genotipo SNP rs1333049 de CDKN2B-AS1 en pacientes con COVID-19 moderado. Esto es consistente con Zinellu et al. [38], quienes postularon que la prolongación del INR se asociaba significativamente con la gravedad y la mortalidad de la COVID-19.

Además, nuestro estudio demostró que hubo un aumento significativo en la PCR, la ferritina y el dímero D en pacientes con COVID-19 grave y moderado en comparación con los controles y en la PCR y la ferritina en pacientes con COVID-19 grave en comparación con los pacientes con COVID-19 moderado. Además, hubo una asociación significativa del dímero D en pacientes con COVID-19 grave, una PCR más alta en pacientes con COVID-19 moderado y niveles más altos de ferritina en ambos grupos al comparar los genotipos G/C y C/C con el genotipo G/G con respecto a la relación de la distribución del genotipo CDKN2B-AS1 (rs1333049). Liu y cols. [39] postuló que niveles más altos de PCR, ferritina y dímero D se asociaron con malos resultados de COVID-19.

Sorprendentemente, hubo una asociación significativa de una mayor incidencia de muerte en el genotipo C/T en pacientes graves con COVID-19 con respecto a la distribución del genotipo ZFHX3 (rs2106261). Según Wei et al. [11], la variante genética ZFHX3 (rs2106261) se asoció con un mayor riesgo de FA y, en consecuencia, de IC en muestras asiáticas y caucásicas, y los individuos asiáticos mostraron una asociación más fuerte, pero no se encontró asociación en muestras africanas.

Finalmente, las limitaciones de nuestro estudio fueron el pequeño tamaño de la muestra y el pequeño número de SNP. Por lo tanto, es necesario realizar más estudios con muestras más grandes para evaluar el posible efecto de los SNP sobre la gravedad de la COVID-19.

El polimorfismo del gen CDKN2B-AS1 (rs1333049) puede desempeñar un papel en la determinación del grado de gravedad de la COVID-19. Otros estudios sobre su efecto sobre las ciclinas y las CDK [no medidas en nuestro estudio] pueden arrojar luz sobre nuevas opciones de tratamiento para la COVID-19.

Los conjuntos de datos generados durante el estudio actual están disponibles en NCBI en el repositorio dbSNP, ID de envío: SUB12958873 [https://submit.ncbi.nlm.nih.gov/subs/variation_file/SUB12958873/].

Enfermedad del coronavirus 2019

Infarto de miocardio

Fibrilación auricular

Infarto cerebral

Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2B ARN antisentido 1

Homeobox 3 dedo de zinc

Polimorfismos de un sólo nucleótido

Quinasas dependientes de ciclina

Coronavirus

Coronavirus-1 relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo

coronavirus del síndrome respiratorio de oriente medio

coronavirus-2 relacionado con el síndrome respiratorio agudo grave

Regiones administrativas especiales

unidad de cuidados intermedios

Unidad de Cuidados Intensivos

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Diabetes mellitus

Estudios de asociación de todo el genoma.

Arteriopatía coronaria

Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2B

Hipertensión

CDK que activa la quinasa

Células del músculo liso

Síndrome de distrés respiratorio agudo

Trampas extracelulares de neutrófilos

Hemograma completo

Razón normalizada internacional

Porcentaje de concentración de protrombina

Rango intercuartil

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Agradecemos a nuestras familias y a todos los colaboradores por su participación en este estudio.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Autoridad de Financiamiento de Ciencia, Tecnología e Innovación (STDF) en cooperación con el Banco Egipcio de Conocimiento (EKB). Autofinanciado y apoyado en parte por la Facultad de Medicina de la Universidad de Menofia.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Autoridad de Financiamiento de Ciencia, Tecnología e Innovación (STDF) en cooperación con el Banco Egipcio de Conocimiento (EKB).

Bioquímica Médica y Biología Molecular, Universidad Menofia, Shebin-El-Kom, Egipto

Eman A. Badr, Nesreen G. Elhelbawy, Alaa Osama Nagy y Shereen S. Elnaidany

Departamentos de Anestesiología, Cuidados Intensivos y Manejo del Dolor, Facultad de Medicina, Universidad Menofia, Shebin-El-Kom, Egipto

Amany A. Sultan

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Todos los contribuyentes diseñaron el estudio. Eman A Badr, Nesreen G Elhelbawy, Shereen S Elnaidany y Amany A Sultan supervisaron el estudio. Alaa O Nagy llevó a cabo las investigaciones de laboratorio, realizó los análisis estadísticos y escribió el manuscrito principal. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los datos, revisaron el manuscrito y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Alaa Osama Nagy.

Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes del estudio y/o sus tutores legales. El diseño del estudio fue aprobado por la junta de revisión de ética correspondiente, siguió los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Menofia (número IRB: 1/2022 BIO 40).

No aplica.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Badr, EA, Elhelbawy, NG, Nagy, AO et al. Asociación entre el ARN antisentido 2B del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1 y los polimorfismos del gen homeobox 3 del dedo de zinc y la gravedad de COVID-19. BMC Infect Dis 23, 568 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08564-7

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Recibido: 28 de febrero de 2023

Aceptado: 24 de agosto de 2023

Publicado: 31 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08564-7

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